המשחק מתרחש בשנת 2023 והגיבורים הראשיים הם הגוסטס, בתרגום חופשי, רוחות רפאים.
הגוסטס הם כוח של אנשי מבצעים מיוחדים של צבא ארה"ב שהוכשרו לבצע משימות חשאיות מאחורי קווי אויב.
בהמשך תגלו שהיחידה מובלת על ידי קפטן (בדימוס) אליאס ווקר ואתם תשחקו את בנו, דמות בשם לוגן ווקר, שעוקב אחרי אחיו שמכונה האש (Hesh), כשאת שניהם מלווה כלב רועים גרמני מאומן ביותר בשם ריילי.
כמו ברוב הכותרים בסדרה, העולם על סף משבר נוראי ובנקודת זמן של אחרי חורבן גרעיני.
מדינות בדרום אמריקה מקימות פדרציה בתגובה למשבר הכלכלי העולמי שהתפתח וכמו כדור שלג, "הפדרציה" גדלה ומתחזקת והופכת למעצמה עולמית שמאיימת לכבוש את (מה שנשאר מ)העולם כשעל הדרך היא גם משתלטת על תחנת חלל, אותה תפגשו ממש בתחילת המשחק.
.
