העלילה מתחוללת 20 שנה לאחר האירועים המתוארים בהרחבת המשחק השני, אשר בסופם טיריאל, המלאך שליווה את הדמות במשחק השני, השמיד את "אבן העולם" (The worldstone) שהושחתה על ידי בעל (אדון ההרס).
עלילת המשחק השלישי נוגעת למאבקו של טיריאל במלאך העליון של גן העדן, אימפריוס.
טיריאל מואס באטום הלב של המלאכים כלפי המין האנושי ומחליט, באופן עתיר כבוד, להפוך לאדם בעצמו.
כך מתחילים אירועי המשחק השלישי; טיריאל מגורש מגן העדן ונופל אל אדמת הארץ של עולם ה Sanctuary כשהוא שרוי על מטאור.
מטאור זה פוגע בקתדרלת טריסטראם (הנמצאת בקצהה המזרחי של טריסטראם הישנה), ומגיח עד לעומק מרתפי הקתדרלה.
באותה עת ממש, נמצא במנזר דקרד קיין, המנסה לגלות מהו מקורם של הכוחות הרעים, הפוקדים שוב את הארץ.
הדמות במשחק השלישי שייכת לגזע הנפילים, והיא מגיעה לסביבת טריסטראם לחקור את נפילת המטאור המסתורי.
בעיירה היא פוגשת את ליאה, אחיינתו המאומצת של דקרד קיין, המספרת לה על דודה הלומד בקתדרלה, ועל חששה לשלומו.
עתה מוטל על הדמות לחלצו.
עם חילוצו, קיין מספר לדמות על הרוע הפוקד את האזור כולו, והוא משוכנע שהמטאור הוא סימן קשור.
קיין מוסיף שהמלך לאוריק, השליט הקודם של ממלכת קנדורס (הממלכה בה נמצאת טריסטראם), נתון כעת לאותם כוחות רעים מסתוריים, ובדרך אל מעמקי הקתדרלה, יהיה על הדמות להיאבק בו.
אחרי הבסת המלך ליאוריק (בגרסתו המושחתת), הדמות מגיעה אל מכתש המטאור בעומק הקתדרלה.
שם שוכב אדם זר.
אדם זה טוען בפני הדמות כי אינו זוכר מי הוא עצמו ולמעשה אינו זוכר דבר מלבד העובדה שברשותו חרב רבת עוצמה המורכבת משלושה חלקים.
תחת עצתו של קיין, הדמות מטיילת בסביבת טריסטראם במטרה להשיג חלקים אלה כדי לאחד את החרב, מתוך אמונה שכאשר אותו זר יאחוז בה, כל זכרונו ישוב אליו, מה שאכן יקרה.
במהלך ההרפתקה אמנם, אחת ממנהיגות הכוח האפל, המכשפה מגדה, מגבירה את כוחות האויב ומנסה באופן עיקש למנוע מהדמות להשיג את שלושת חלקי החרב.
החלק השלישי נמצא בעיירה וורטאם, הנמצאת דרומית לטריסטראם, במורד הנהר ובמעלה ההרים.
[3] כאשר הדמות מטיילת לעיירה הסמוכה וורטאהם), מגדה גם היא מגיעה לשם, תוך שהיא מתכננת להסתנן לטריסטראם, במטרה להיכנס לביתו של קיין ממש, ולהתנקש בו, באופן מקרי כביכול, מגדה מקדימה את הדמות לטריסטראם, וההתנקשות יוצאת לפועל בדיוק כשהדמות חוזרת לטריסטראם מהעיירה וורטאם (אליה נסעה כדי למצוא בה את חלקה השלישי של החרב המדוברת, ובנוסף, גם כדי להצילה מהתקפה של כוחות גיהינומיים), בדיוק כשהדמות נכנסת לביתו של קיין כדי לבשרו אל הצלחת המערכה בעיירה הסמוכה.
אחר מותו של קיין, הזר נחטף אל מרתפי אחוזתו של המלך לאוריק, ומוחזק שם, בעוד האחוזה מלאה במכשפים, ויצורים גהינומיים.
מטלתה של הדמות (אשר כעת כבר איחדה את החרב למקשה אחת), להציל את הזר, ולהביא את חרבו אליו - מה שיקרה בסופו של דבר, אז הזר יבין שהוא למעשה צורתו האנושית (ברת-התמותה) של עצמו (הרי הוא המלאך טיריאל).
מעתה טיריאל יתלווה אל דמות הנפיל, יחד עם ליאה (אחייניתו של קיין), תוך שהוא מספר לה על שני אחיהם של אדוני הגיהנום, שהחליטו לתקוף את עולם ה Sancturary גם הם, ועל העובדה שאחד מהם, בליעל, השתלט על העיר קלדאום, כישף את הקיסר חקאן, את צבא המלוכה, ומנסה להשתלט על העיר (המהווה כוח אנושי מאסיבי ביחס לכוחות הגיהנום), בצורה איטית, שתעביר את אנשיה אל כוחות הגיהנום בבוא העת.
הדמות בסופו של דבר תציל את העיר מידי בליעל, ובנוסף גם תשיג את 3 אבני הנשמות המכילה את נשמותיהם של דיאבלו (אדון הטרור), מפיסטו (אדון השנאה), ובעל (אדון ההרס), ואף תטייל אל ארצות הצפון, למבצר באסטיון (הנמצא תחת מצור והתקפה אגרסיבית של כוחות הגיהנום) במטרה להביס גם את אזמודאן (אחיו של בליעל והחמישי והאחרון (לעת עתה) מבין אדוני הגיהנום העיקריים.
לצורך תבוסתו, הדמות תטייל אל מחוז קרוב של הגיהנום, הנמצא במעמקי הר אריאט (שנותר שבור וחצוי ופתוח אל הגיהנום הנמצא במעמקי אדמת ה Sancturary, זאת מתוקף פיצוץ אבן העולם שקרה בפסגת ההר 20 שנה מוקדם יותר), תביס את לבבות החטא, הנותנות כוח לצבאות הגיהנום, ואת אזמודאן.
גם נשמותיהם של בעל ואזמודאן יישמרו באבנים אשר יוחזקו על ידי צוות הלוחמים.
נקודת מפנה בעלילה תחל אחר מות אזמודאן.
מה שהדמות, ליאה, והמלאך טיריאל לא ידעו הוא שאמה של לאה, אדריאה (המוכרת עוד מהמשחק הראשון כ Adria the witch), למעשה פועלת בשרות הגיהנום, והיא שכבה עם איידאן (Aidan, הדמות מהמשחק הראשון שהביסה את דיאבלו והכניסה את אבן הנשמה הפגומה שלו לתוך ראשו, במטרה לשמרה, מה שנכשל לבסוף), והבת שלה הייתה ליאה (והיא למעשה כלי של דיאבלו בגוף אנושי המחכה להתעורר לחיים עם נשמתו).
אדריאה (אשר בגדה בעולם האדם), החליטה לקחת את חמשת אבני הנשמות, ולהטמיע את כולן ביחד בליאה.
כך קרה שדיאבלו התעורר לחיים שוב, אך הפעם חזק הרבה יותר, שכן כוחותיהם של כל אחיו היו בו, ולפיכך, הוא הכיל את האספקטים הגבוהים ביותר של זדוניות.
למרות זאת, הדמות, הלא היא שייכת לגזע הנפילים (שהוא תערובת של בני אדם והגזע ממנו עשויים אדוני הגיהנום), תביס בסופו של דבר את דיאבלו, הפעם לנצח נצחים.
תבוסתו תהיה בגן העדן, אליו הוא ינסה לפלוש במטרה להשמידו, במקום ספציפי הנקרא פסגת גן עדן (Pinnacle of heaven).
.
