המשחק מתרחש כ-200 שנים לאחר המלחמה על המשאבים שנגמרה בשואה גרעינית בשנת 2077 - בערך באותו זמן שבו אירועי המשחק Fallout 3 מתרחשים.
הרקע הוא עתיד פוסט-אפוקטליפטי המתרחש באזורים הכוללים את בוסטון וחלקים מניו אינגלנד אשר מכונים "הקְהִלִיָה".
בניגוד למשחקים הקודמים בסדרה, עלילת Fallout 4 מתחילה ביום של הטלת הפצצות: ה-23 באוקטובר 2077.
דמותו של השחקן לוקחת מחסה בכספת 111 ביחד עם משפחתה, רק שתתעורר באופן בלתי מוסבר ומסתורי לאחר 200 שנה ללא שינוי בגילה ובתור השורדת היחדיה מהכספת.
.
